W swojej 60-letniej karierze wystąpił w blisko 70 filmach, w tym w "Dzikości Serca", drugiej części "Ojca Chrzestnego", "Ostatnim Kuszeniu Chrystusa" i "Obcym - 8. pasażerze Nostromo". Zagrał także w w serialu "Miasteczko Twin Peaks".
Harry Dean Stanton był przede wszystkim aktorem charakterystycznym - często obsadzanym w epizodycznych rolach przez najwybitniejszych reżyserów.
Współpracowali z nim między innymi David Lynch, Francis Ford Coppola, Ridley Scott, Sam Peckinpah, Wim Wenders i Robert Altman. Jego ostatnią rolą - główną - którą zagrał mając już skończone 90 lat, to reżyserski debiut Johna Carrolla Lyncha - "Lucky". Film dopiero wejdzie na ekrany.
Aktor był również muzykiem, regularnie grywał w klubach w Los Angeles, a wraz ze swoim zespołem Harry Dean Stanton Band, w którym grał na gitarze i harmonijce, jeździł w trasy koncertowe.